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复发性急性髓系白血病的精准药物、干细胞和 CAR T 疗法概述

时间: 2022-09-14 09:06:09 来源:印度麦拉药房

尽管初始治疗失败,但患有进行性或复发性急性髓性白血病 (AML) 的患者仍然可以治愈。初始治疗失败的患者可分为两大类。在两个或多个缓解诱导化疗疗程后未能实现癌症初始完全消失或缓解的患者被称为“诱导失败”。对初始治疗完全缓解然后经历癌症复发的患者被称为复发性白血病。白血病的复发可能在最初缓解后数月至数年发生;然而,大多数复发发生在初始治疗的 2 年内。

以下是复发/难治性急性髓细胞白血病治疗的概述。您的具体情况和癌症的预后因素可能最终会影响这些一般治疗原则的应用方式。本网站上的信息旨在帮助您了解您的治疗选择,并促进与您的治疗癌症医生的共同或共同决策过程。

如果没有达到缓解或发生复发,则基本上有两种治疗选择。由于随后的化学疗法很少能治愈,因此可以采用姑息疗法,即以无毒剂量给药以尽可能长时间地控制疾病。在这种情况下,重点是生活质量和支持性护理措施。

另一种方法是接受更强化的治疗以达到完全缓解。有两种主要策略可用。干细胞移植和 CAR T 细胞疗法为控制或治愈白血病提供了可能性。另一种方法是参与评估新疗法的临床试验。下面讨论这两种选择。

完全缓解后诱导失败或复发的患者

干细胞移植

目前,异基因干细胞移植提供了长期无病生存的唯一前景。如果没有兼容的家庭成员供体或自体干细胞,则应寻找不相关的供体或脐带干细胞来源。

大剂量化疗和自体干细胞移植很少是缓解诱导治疗失败的患者的治疗选择,因为骨髓含有许多白血病细胞。目前对缓解诱导失败的患者的治疗是异基因干细胞移植或化疗。

在初始完全缓解后复发的 AML 患者可以通过自体干细胞移植治愈。许多中心报告称,在第二次缓解或第一次复发早期移植的 AML 患者的治愈率为 25-50%。这些结果通常是因为患者选择在最初缓解时收集和储存他们的干细胞。复发后收集干细胞的成功率较低,因为接受再诱导化疗的患者中只有不到一半会达到第二次缓解。因此,没有预先储存干细胞的患者通常接受同种异体干细胞移植或额外的化疗。

CAR T细胞疗法

嵌合抗原受体 (CAR) 疗法利用 T 细胞 (CAR T),这是一种患者自身的免疫细胞,它们被重新编程以识别和杀死全身的白血病细胞。该过程涉及从患者体内去除一些 T 细胞,并通过实验室流程,对这些 T 细胞进行重新编程以识别患者的白血病细胞。CAR T 细胞现在被批准用于治疗淋巴瘤、骨髓瘤和淋巴细胞白血病,并经过改进以改善结果和治疗 AML 其他癌症类型。

2022 年 5 月,FDA 授予多基因自体 CAR T 细胞疗法 PRGN-3006 的快速通道指定,用于复发或难治性急性髓性白血病( AML )患者。1

PRGN-3006 的初步报告是在患有复发性 AML 和高危骨髓增生异常综合征 (MDS) 的成人患者中进行的,作为首次人体早期临床试验的一部分。2在 2021 年 ASH 年会上分享了 15 名复发或难治性 AML 患者的试验数据;PRGN-3006 的客观反应率为 50%。发现 PRGN-3006 总体耐受性良好,发生率或副作用低,与 CAR T 细胞疗法一致。

了解 CAR T 细胞疗法

精准癌症药物

医生现在使用基因组和生物标志物测试来确定针对白血病细胞特定部分的精准癌症药物。精准癌症药物用于治疗可能不耐受化疗的老年人,并与化疗联合使用以改善结果。患有 AML 的个体应该对血液或骨髓中的细胞进行测试,以查看白血病细胞是否具有以下任何突变接受精准癌症药物治疗。4

FLT3抑制剂

在大约 1/3 的 AML 患者中,白血病细胞的 FLT3 基因发生突变。该基因帮助细胞制造一种蛋白质(也称为 FLT3),帮助白血病细胞生长。AML 中 FLT3 的突变与预后不良有关,FDA 已优先批准用于 FLT3+ AML 患者的新疗法。FLT3/ITD 突变与高复发风险相关,同种异体移植似乎可以显着降低复发风险。

Rydapt (midostaruin) 是一种靶向疗法,通过阻断白血病细胞上的 FLT3 和其他几种蛋白质发挥作用。Midostaruin 可单独使用或与某些其他化疗药物联合使用,以治疗白血病细胞具有 FLT3 基因突变的新诊断成人。

Xospata (gilteritinib) 美国食品和药物管理局批准 Xospata 用于治疗患有 FLT3 突变的复发性或难治性 AML 的成年患者。Xospata 已证明对 FLT3 内部串联重复 (ITD) 和 FLT3 酪氨酸激酶结构域 (TKD) 具有抑制活性,这两种常见类型的 FLT3 突变见于大约三分之一的 AML 患者。 FDA 批准 Xospata 是基于关于 ADMIRAL 临床试验的中期分析,该试验包括 138 名患有复发性或难治性 AML 和 FLT3 ITD、D835 或 I836 突变的成年患者。所有个体每天都接受口服 Xospata 治疗,直到出现不可接受的毒性或缺乏临床益处。Xospata 使完全缓解率翻了一番;中位随访 4 次后。

IDH抑制剂

称为 IDH 抑制剂的靶向药物可以阻断这些 IDH 蛋白,并且似乎通过帮助白血病细胞成熟(分化)成更正常的细胞而起作用。因此,它们有时被称为分化剂。以下这些药物可用于治疗具有 IDH1 或 IDH2 突变的 AML。Tibsovo (ivosidenib) 是一种 IDH1 抑制剂。它可用于治疗具有 IDH1 突变的 AML。

Tibsovo 与氮杂胞苷化疗联合用于先前未经治疗的 AML 成人可延缓白血病进展并提高生存率。10Idhifa (enasidenib) 是一种 IDH2 抑制剂。它可用于治疗治疗后出现 IDH2 突变或不再对其他治疗有反应的 AML。这些药物每天口服一次,常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、关节疼痛、呼吸短促、胆红素(胆汁中的一种物质)水平升高和食欲不振。这些药物的一个重要的可能副作用被称为分化综合征。当白血病细胞将某些化学物质释放到血液中时,就会发生这种情况。它最常发生在第一个治疗周期。症状可能包括发烧、肺部和心脏周围积液引起的呼吸问题、低血压、肝脏或肾脏损伤以及身体其他部位的严重积液。

Mylotarg(吉姆单抗奥佐米星)

这种靶向治疗由与化疗药物连接的单克隆抗体(一种人造免疫蛋白)组成。该抗体附着在一种叫做 CD33 的蛋白质上,这种蛋白质存在于大多数 AML 细胞中。抗体就像一个归巢信号,将化疗药物带到白血病细胞,在那里它进入细胞并在它们试图分裂成新细胞时杀死它们。该药物可与化疗一起用于具有 CD33 蛋白的 AML 患者。它是作为输注到静脉 (IV) 中的。最常见的副作用是发烧、恶心和呕吐、血细胞水平低(感染、出血和疲劳的风险增加)、口腔肿胀和溃疡、便秘、皮疹和头痛。

不太常见但更严重的副作用可能包括严重的肝损伤,包括静脉闭塞性疾病(肝脏静脉阻塞)和输液过程中的反应(类似于过敏反应)。每次输注前都会给个体服用药物以帮助预防这种情况。

Venclexta®(维奈托克)

BCL-2(B 细胞淋巴瘤 2)蛋白是一种蛋白质,存在于某些影响血细胞的癌症中。这种蛋白质抑制癌细胞的死亡,使癌细胞能够生长和扩散。Venclexta 是一种抑制 BCL-2 蛋白保护癌细胞存活的药物,从而导致癌细胞生长减少和/或死亡。Venclexta 与阿扎胞苷或地西他滨的组合在老年患者中产生了 91% 的总体反应率,这导致了 FDA 的批准。

Daurismo (glasdegib)

Daurismo 是一种“Hedgehog 通路抑制剂”。Hedgehog 信号通路在胚胎发生(人类胚胎发育的过程)中发挥着重要作用。在成人中,hedgehog 通路的异常激活似乎有助于癌症干细胞的发育和持续存在。该通路的 Daurismo 破坏阻止了这些癌症干细胞的发育和存活。评估了 Daurismo 与标准低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 化疗的组合,与单独使用 LDAC 相比,在不能耐受强化化疗的成人 AML 患者中,它可以提高总体生存率。接受 Daurismo 加 LDAC 治疗的患者的平均总生存期翻了一番,达到 8.3 个月,而仅接受 LDAC 治疗的患者为 4.3 个月。


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