东芬兰大学的新研究揭示了糖皮质激素受体在耐药性前列腺癌中的重要性，表明可以通过限制辅助调节蛋白的活性来预防耐药性的发展。
糖皮质激素通过 DNA 结合转录因子（即糖皮质激素受体）影响基因编码，从而调节重要的生物过程。糖皮质激素受体的活性在医学上得到广泛应用，因为糖皮质激素具有很强的抗炎作用。因此，合成糖皮质激素是世界上最常使用的药物之一。它们用于治疗炎症性疾病，如类风湿性关节炎，并作为癌症患者的辅助治疗，以减轻癌症治疗的副作用。在血癌中，糖皮质激素是限制癌细胞生长的重要药物。
然而，最近的研究表明，糖皮质激素受体对乳腺癌和前列腺癌等癌症也具有致癌或促癌作用。在前列腺癌中，当药物治疗抑制雄激素受体的活性时，糖皮质激素受体可以取代雄激素受体的活性，而雄激素受体是这种癌症的主要致癌因素。因此，糖皮质激素有助于前列腺癌产生对药物治疗的耐药性。
“由于这些耐药性和促癌作用，研究糖皮质激素受体如何在癌症的细胞和分子水平上发挥作用非常重要，”东芬兰大学学院研究员 Docent Ville Paakinaho 指出。
帕基纳霍实验室最近发表了两项关于该主题的全基因组深度测序研究。第一篇发表在《核酸研究》上，探讨了糖皮质激素受体如何在分子水平上取代雄激素受体。
“这项研究表明，糖皮质激素受体只能使用前列腺癌细胞中已经活跃的调节区域，”东芬兰大学的博士研究员 Laura Helminen 说。
换句话说，糖皮质激素受体介导的耐药性是通过这些调节区域出现的，通过影响这些区域的活性，可以预防糖皮质激素对前列腺癌的有害影响。生物信息学分析表明先驱转录因子 FOXA1 是一个可能的靶点。众所周知，FOXA1 具有促进癌症的特性，这就是为什么研究人员认为抑制其活性将限制糖皮质激素受体介导的耐药性前列腺癌的发展。然而令人惊讶的是，效果恰恰相反：抑制 FOXA1 的活性进一步增加了糖皮质激素受体的活性 – 以及耐药性的发展。
这是因为 FOXA1 被发现参与了糖皮质激素受体基因的沉默，而当 FOXA1 被抑制时，它的活性就会增加。
“研究经常会揭示意想不到的事情，这就是它的魅力的一部分，”帕基纳霍说。
然而，在耐药性前列腺癌中，调节区糖皮质激素受体的活性可以通过另一种途径受到影响。核心调节蛋白被确定为糖皮质激素受体影响基因表达调节的替代靶标。这些蛋白质包括 EP300 和 CREBBP。几家制药公司正在开发针对这些蛋白质的小分子抑制剂，其中一些已经在患者身上进行了研究。
在 Paakinaho 实验室的另一项研究中，研究人员探索了通过抑制辅助调节蛋白来抑制糖皮质激素受体介导的作用的方法。这些发现发表在《细胞和分子生命科学》杂志上。
“用小分子抑制剂沉默 EP300 和 CREBBP 蛋白可以明显阻止前列腺癌细胞中糖皮质激素受体的活性，”东芬兰大学的项目研究员 Jasmin Huttunen 说。
这使得耐药前列腺癌细胞的生长受到抑制。此外，研究人员发现，沉默 EP300 和 CREBBP 还可以有效抑制雄激素受体的活性，尤其是在雄激素受体基因扩增的前列腺癌细胞中。这种扩增存在于多达一半的晚期前列腺癌患者中。
令人惊讶的是，EP300 和 CREBBP 抑制剂也抑制 FOXA1 的活性，同时仍然保留其沉默糖皮质激素受体基因表达的能力。通过使用 EP300 和 CREBBP 抑制剂，可以阻断 FOXA1 的活性，而不会产生糖皮质激素受体介导的耐药性。最终，抑制雄激素和糖皮质激素受体的活性主要是由于 FOXA1 活性的限制。该研究表明，针对辅助调节蛋白的治疗对于未经治疗的前列腺癌也可能有效。
